Il giardino si estendeva in origine a sud del palazzo, fino al muro di cinta sulla via Pia, oggi via XX Settembre, e ad est sino all'attuale salita di San Nicola da Tolentino. Fu progettato come parte integrante del palazzo, in diretto rapporto con gli ambienti monumentali del piano nobile. Nel Seicento gran parte del giardino venne sistemato all'italiana, con un intreccio regolare di viali fiancheggiati da siepi di bosso, e fu completato dai giardini segreti verso l'ala Sforza. Nel parco, ornato con bulbi da fiore e alberi da produzione, erano allevati cervi, struzzi, cammelli e altri animali esotici.
Il cardinale Francesco Barberini, nipote di papa Urbano VIII, mostrò grande interesse nella sistemazione del giardino, per la quale seguì i consigli del grande collezionista, mecenatenoto e coltissimo umanista Cassiano Dal Pozzo, appassionato di botanica. Tra il 1673 e il 1679, i giardini, fino ad allora parte privata separata dal resto dell'edificio, furono messi in comunicazione con l'atrio mediante la creazione di una rampa per le carrozze che attraversa ancora oggi il palazzo. Tra i numerosi lavori promossi dal cardinale, rientra anche la realizzazione ad opera di Bernini del ponte ruinante per collegare la sala del Trono con i giardini segreti. Nella corte anteriore del palazzo, per più di un secolo, giacque in frammenti il cosiddetto obelisco Barberini, risalente all'età di Adriano e rinvenuto nel 1570 nei pressi di Porta Maggiore, dove era stato cremato il corpo di Antinoo. Papa Urbano VIII fece trasportare l'obelisco a Palazzo Barberini per dargli una collocazione monumentale, ma nessuna delle ipotesi proposte dai vari architetti fu mai realizzata.
Nel 1773 Cornelia Costanza Barberini donò l'obelisco a papa Clemente XIV per il cortile Vaticano, da dove venne rimosso nel 1822 per essere collocato al centro della passeggiata del Pincio, dove tuttora si trova. Alla fine del Settecento, il giardino venne trasformato secondo il gusto romantico piantandovi alberi ad alto fusto, disponendovi varie statue e collocandovi una stele egizia. Fu eretta anche la cosiddetta casina di sughero, tipico esempio del pittoresco tanto amato all'epoca. Al 1875 risale invece la serra in vetro e ferro, con la sistemazione di una raccolta lapidaria sulla parete esterna. Sempre in questo periodo l'Azzurri costruì, in collegamento con l'antico palazzo Sforza, la palazzina ora abitata dai discendenti della famiglia Barberini.
A fine Ottocento, le aree marginali del giardino cominciarono ad essere vendute per la costruzione dei palazzi lungo via XX Settembre; scomparve così lo sferisterio adibito al gioco della pallacorda. Nel 1936, nei giardini fu costruita la villa Savorgnan di Brazzà, su progetto di Giovannoni e Piacentini, esempio di edilizia civile di epoca fascista in stile classico. Durante i lavori di sterro, si ebbe il fortunato ritrovamento degli ambienti che ospitano il cosiddetto mitreo Barberini, databile al II secolo d.C.